En este número del Boletín la Dra. Teresa Jiménez nos aporta un trabajo sobre el concepto One Health, un enfoque global (holístico) de la salud planetaria, tanto de los ecosistemas como de los seres vivos que los habitan, entre los que se encuentran los animales, plantas y personas.

Desde la revolución industrial la humanidad vive en el delirio dogmático de la tecnología: cree que todo será posible gracias a ella, y dado que todo puede repararse, todo le está permitido para obtener sus fines. Pensamos que la naturaleza tiene recursos infinitos, y que los desechos que producimos, tóxicos y eternos, desaparecerán por ensalmo... O podemos mandarlos a un país empobrecido para arrojarlos a un vertedero, y ya se nos ocurrirá algo un día de estos.

Todo lo que hacemos en la naturaleza tiene su respuesta inmediata. En USA cazaron los búfalos hasta la extinción, creando las condiciones para la desertización de las grandes praderas. En España, erradicamos las aves rapaces, y ahora no nos libramos de las plagas de topillos y especies que ya no tienen predadores. Y qué decir todos los ecosistemas que se alteran eliminando biodiversidad, empobreciendo de los suelos, y contaminando el agua. ¿Se puede poner precio a un hayedo milenario? ¿O a la contaminación fecal de un arroyo? Y qué decir del lobo... Finalmente, se cumplen implacablemente las predicciones científicas sobre el cambio climático. Ciclones que arrasan zonas costeras, o inundaciones que destruyen vidas y haciendas, como hemos visto recientemente. Sequías que provocan hambrunas cada vez más prolongadas, culminando en migraciones hacia países más afortunados que (paradójicamente) causaron esta situación, pero no quieren saber nada.

Esto ya no se remedia con pantanos, canales y tecnología. Es Aquiles intentando correr más que la tortuga planetaria. Quizás debamos escuchar más a los que amasan el pan con sus manos que a los que comercian con los futuros del maíz. Citando a Darth Vader: no sobre estimemos el terror tecnológico que hemos creado, el poder del planeta enfurecido deja pequeño a cualquier invento humano.

Como nos dice la Dra. Jimenez, junto de los cambios de clima y los ecosistemas, las especies abandonan los lugares donde son endémicas para convertirse en especies invasivas o iniciar pandemias como el COVID, el virus del Nilo e incluso el VIH. Un diminuto virus puede poner en jaque toda la civilización con sus autopistas y cargueros porta contenedores.

En la misma línea se encuentra el artículo de la Dra. Arcas sobre los plastificantes en las bolsas de sangre. Nadie duda del enorme beneficio que han supuesto para la salud humana, pero ahora también sabemos que presentan problemas e incluso amenazas para las personas, que tenemos que abordar seriamente.

¿Qué puede hacer la Comunidad Transfusional ante esta situación? En primer lugar, estar atenta y no mirar hacia otro lado. Respetemos a la Tierra, que nos da recursos preciosos, haciendo buen uso de ellos. La transfusión que menos impacto ambiental causa es la que no se produce, implantemos programas de PBM. Hagamos eficientes nuestras actividades de colecta. Desarrollemos el plan nacional de plasma, para no necesitar traer productos del otro lado del planeta. Digitalicemos nuestra actividad, y racionalicemos el uso de equipos informáticos. Varios Centros Regionales de Transfusión han implantado la norma ISO 14000 de gestión ambiental. Sigamos su ejemplo, aunque sea mínimamente, y tendremos un impacto positivo. Apoyemos a los colegas que viven en países en desarrollo, para que la transfusión y el sistema sanitario prosperen y puedan atender a sus conciudadanos adecuadamente. Que el futuro pueda decir que hicimos lo que estuvo en nuestra mano.

Dra. Teresa Jimenez Marco

Directora Médica del Banco de Sangre y Tejidos de las Islas Baleares.

En los últimos años es frecuente encontrarse con el término One Health, en congresos, artículos e incluso en los medios de comunicación. One Health, es un enfoque novedoso y original que propone un abordaje integral de la salud global. Sin embargo, aparentemente no se trata de un concepto nuevo, puesto que la relación entre el ser humano y la microbiología animal fue descrita ya en el siglo XIX por Rudolf Virchow, quien acuño por primera vez el término zoonosis y por William Osler, considerado el padre de la medicina interna. Posteriormente, otros científicos en el siglo XX abordaron la interdependencia entre la salud humana y animal dando lugar a la medicina comparada. A pesar del conocimiento previo de esta interrelación, no ha sido hasta hace unas décadas, cuando se ha comenzado a promover de forma sistemática, por diferentes agencias internacionales la idea de Una Sola Salud (One Health, en inglés).

El programa cuatripartito One Health internacional, está integrado por la Organización Mundial de la Salud (WHO), la Organización Mundial de Sanidad Animal (WOAH anteriormente OIE), la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) y el Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (UNEP). Todos ellos han respaldado el concepto One Health como un enfoque eficaz para optimizar la salud de las personas, los animales y los ecosistemas, centrándose en seis áreas: los laboratorios diagnósticos, el control de las enfermedades zoonóticas, las enfermedades tropicales desatendidas, la resistencia a los antimicrobianos, la seguridad alimentaria y la salud ambiental [1].

Probablemente el acontecimiento que ilustra mejor las ventajas del enfoque One Health, relacionado con nuestra especialidad y aplicado a una zoonosis, sea el brote de Virus del Nilo Occidental (VNO) ocurrido en Nueva York en 1999, donde coincidieron dos líneas de investigación independientes centradas en un mismo objetivo. Por un lado, el estudio de la causa de la elevada mortalidad de aves autóctonas y exóticas en el Zoo del Bronx, que concluyó con el aislamiento e identificación del VNO por el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. Por otro lado, la investigación de casos de encefalitis humana inicialmente atribuidas al virus de la encefalitis de St. Louis, que tras el aislamiento del VNO en muestras de tejido cerebral de dichos pacientes [2] confirmó que el agente responsable de ambas enfermedades, en aves y en humanos, era el VNO. Sin duda, la causa del brote de encefalitis humana y de muerte en aves se habría identificado antes, si médicos y veterinarios hubiesen colaborado en sus investigaciones.

Este ejemplo, ilustra claramente la interrelación existente entre la salud humana y la salud animal, como parte del principio One Health. Pero avancemos en el tiempo y hablemos de nuestro país.

En España, desde 2004, se tiene constancia de la circulación del VNO en mosquitos, aves y caballos. En 2007 se detectó la enfermedad asociada al VNO en águilas reales y desde 2010 se han notificado anualmente brotes en caballos. El primer caso de enfermedad asociada al VNO en humanos también se documentó en 2004. Desde entonces, y a pesar de la circulación endémica del VNO en mosquitos, fauna silvestre y caballos, la transmisión a los humanos se ha mantenido baja, con tan solo dos casos en los 2010 y tres casos en el 2016. Durante la temporada de 2018, la peor temporada de VNO en Europa, en España, sin embargo, no se identificaron casos humanos y solo algunos casos en caballos.

En 2020, se produjo un gran brote en España con 77 casos de enfermedad en humanos y 8 muertes. El brote afectó primordialmente a Coria del Río y Puebla del Río, dos pueblos de Sevilla rodeados de arrozales y próximos al río Guadalquivir. También hubo casos humanos aislados en otros pueblos de las provincias de Sevilla, Cádiz y Badajoz. Además, se constató la circulación de VNO en caballos en Andalucía, Extremadura, Valencia y Cataluña [3].

Posteriormente, en los años 2021, 2022 y 2023, se notificaron 6, 5 y 17 casos de infección en humanos por VNO, respectivamente. Sin embargo, este año, en el momento de escribir este artículo (15/11/2024), se han detectado 131 casos de VNO en humanos con 10 fallecimientos (7,6%), localizados en Andalucía y Extremadura. En Europa en el mismo periodo, se han notificado 1.375 casos humanos y 113 muertes. El número de casos notificados hasta ahora es superior a la media mensual de casos en los últimos 10 años en Europa, aunque inferiores a los detectados en el 2018 [4]. Podemos preguntarnos, ¿qué puede estar motivando este aumento de casos en humanos en España este año?

Siguiendo el enfoque One Health, quizá podríamos encontrar la respuesta en el ecosistema, en concreto en las condiciones climatológicas.

En marzo de este año, la Agencia Estatal de Meteorología publicó un informe anunciando que “El invierno 2023-24 (período comprendido entre el 1 de diciembre de 2023 y el 29 de febrero de 2024) fue muy cálido, con una temperatura media sobre la España peninsular de 8,5ºC, valor que queda 1,9°C por encima de la media de esta estación (periodo de referencia 1991-2020). Ha sido, junto con 2019-20, el invierno más cálido desde el comienzo de la serie en 1961” [5].

Es decir, el invierno 2023-24 ha sido anormalmente cálido, aunque no tan cálido como el 2019-2020. En el 2020 (77 casos) y en el 2024 (131 casos, hasta el momento, 15/11/2024) se han detectado en España más casos en humanos que en los últimos 20 años.

Algunos expertos [6] en el tema ya han descrito una correlación positiva entre la presencia de anticuerpos contra el VNO en aves acuáticas del suroeste de España y las altas temperaturas en invierno y primavera. De hecho, la epidemia de casos en humanos en España en el 2020 fue precedida por un periodo prolongado de aumento de la circulación local del VNO.

Los autores proponen que las temperaturas más altas en invierno y primavera pueden utilizarse como una señal de alerta temprana de una circulación más intensa del VNO entre la fauna silvestre en España y, en consecuencia, poner de relieve la necesidad de un control y una vigilancia más intensos de los vectores en las zonas habitadas por humanos y animales.

Se sabe que el calor favorece que los mosquitos se reproduzcan más intensamente, que necesiten alimentarse de sangre con mayor frecuencia y que ello fomenta mayor circulación del virus entre las aves y los humanos.

Este aspecto es extrapolable a otras zoonosis como el virus del dengue y el chikungunya. De hecho, el cambio climático está provocando un aumento de la exposición de las personas a los mosquitos vectores. Las temperaturas globales más altas durante un tiempo prolongado se asocian a un aumento de la incidencia de casos de dengue.

Otro problema importante son las inundaciones; los mosquitos prefieren depositar sus huevos en agua con materia orgánica (es decir, en agua sucia) y los charcos de agua que se forman cuando retroceden las aguas de las inundaciones son lugares idóneos para el crecimiento de las larvas [1].

Una mejor predicción de los fenómenos meteorológicos extremos podría ser muy útil. Esto permitiría poner en marcha planes para trasladar a las personas a un lugar seguro a tiempo y proporcionarles un refugio adecuado. Ello evitaría que regresasen a sus hogares antes de que se haya realizado un mantenimiento adecuado del medio ambiente y evitar la propagación de las infecciones, como las producidas por campilobacter, criptosporidios y E. coli, así como leptospirosis e infecciones por hantavirus relacionadas con roedores, asociadas a las inundaciones tal y como ha notificado el Centro de Control y Prevención de Enfermedades Europeo en relación con las últimas inundaciones en Valencia [7].

El conocimiento de las relaciones entre la salud humana, animal y los ecosistemas es esencial en el enfoque One Health, pero es aún más importante usar ese conocimiento para emprender las acciones preventivas necesarias que ayuden a preservar la salud de todos.

Bibliografía

1. Pitt SJ, Gunn A. The One Health Concept. Br J Biomed Sci. 2024 Feb 15;81:12366. doi: 10.3389/bjbs.2024.12366. PMID: 38434675; PMCID: PMC10902059.

2. Briese T., Jia X.Y., Huang C., et. al.: Identification of a Kunjin/West Nile-like flavivirus in brains of patients with New York encephalitis. Lancet 1999; 354: pp. 1261-1262.

3. Figuerola J, Jiménez-Clavero MÁ, Ruíz-López MJ, Llorente F, Ruiz S, Hoefer A, Aguilera-Sepúlveda P, Jiménez-Peñuela J, García-Ruiz O, Herrero L, Soriguer RC, Fernández Delgado R, Sánchez-Seco MP, Martínez-de la Puente J, Vázquez A. A One Health view of the West Nile virus outbreak in Andalusia (Spain) in 2020. Emerg Microbes Infect. 2022 Dec;11(1):2570-2578. doi: 10.1080/22221751.2022.2134055. PMID: 36214518; PMCID: PMC9621199.

4. Communicable Disease Threats Report-week-45-2024.pdf. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Communicable-disease-threats-report-week-45-2024.pdf

5. El pasado invierno fue el más cálido de la serie histórica en España https://www.aemet.es/es/noticias/2024/03/avance_invierno_2023_24

6. Magallanes S, Llorente F, Ruiz-López MJ, Puente JM, Ferraguti M, Gutiérrez-López R, Soriguer R, Aguilera-Sepúlveda P, Fernández-Delgado R, Jímenez-Clavero MÁ, Figuerola J. Warm winters are associated to more intense West Nile virus circulation in southern Spain. Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2348510. doi: 10.1080/22221751.2024.2348510. Epub 2024 May 2. PMID: 38686545; PMCID: PMC11073421

7. Communicable Disease Threats Report-week-44-2024.pdf. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/communicable-disease-threats-report-26-october-1-november-2024-week-44

En la sección sobre Servicios de Transfusión entrevistamos a la Dra. Cristina Fonte Feal, hematóloga al frente del Servicio de Transfusión del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI)

1. Antes que nada, Cristina, cuéntanos algo sobre tí: ¿cómo llegaste al mundo de la hemoterapia?

Pues llegué un poco de casualidad a la hemoterapia. Ya me gustaba en la residencia, pero por fortuna coincidió que la persona a la que tenía que sustituir cuando me contrataron por primera vez se dedicaba a ello. Y poco a poco fui entrando cada vez más y siempre pude escoger continuar, cuando descubrí que era la parte de la hematología que más me atraía.

2. Puedes describirnos las actividades que hacéis (donación, transfusión, aféresis, madres, etc.)

En el área de transfusión, tenemos una actividad transfusional muy alta, y se lleva el 70% del trabajo diario. Además hacemos el seguimiento de gestantes, de pacientes trasplantados de PH, recién nacidos, así como lo que deriva de la transfusión.

En el área de aféresis, realizamos recogidas de PH (autólogo y alogénico DE/DnE), y de linfocitos para CAR-T e ILD; también realizamos aféresis terapéutica (recambio plasmático, eritrocitoaféresis/recambio de hematíes, trombocitoaféresis, leucoaféresis, granulomonocitoaféresis -inmunoadsorción-, FTEC, etc.).

3. ¿Puedes darnos unas notas la actividad de tu Servicio de Transfusión? ¿Cómo ha cambiado con el tiempo desde tu implicación inicial?

El ST ha cambiado en cuanto a que ha aumentado la actividad transfusional con la fusión de los dos hospitales públicos de la ciudad, además de porque naturalmente han aumentado los pacientes con necesidades transfusionales.

En cuanto a la forma de trabajar, hemos ido adaptándonos a la evolución de la medicina transfusional en la medida de lo posible.

La actividad de aféresis ha aumentado exponencialmente en los últimos años, tanto por la evolución de natural del tratamiento, como por la mejora al acceso a la misma. En nuestro hospital se creó una unidad dotada de enfermería, e instalaciones acordes. También ha aumentado el número de TPH, así como se han introducido nuevas terapias como los CART.

4. ¿Cuántos sois en el equipo? ¿Qué funciones tiene cada uno?

Somos tres hematólogas; 14 enfermeras y 14 técnicos, trabajando a turnos, y una supervisora.

Las hematólogas nos ocupamos de todas las funciones, repartiéndonos el trabajo según el día: transfusión, aféresis o calidad.
También llevamos en consulta las AHAI, y anemias congénitas, además de la consulta de optimización prequirurgica y valoración de donantes. Según el trabajo que tengamos lo repartimos.

5. Como sabes, la Unión Europea promueve los programas de Patient Blood Management ¿Tenéis un programa de PBM en marcha en vuestro hospital? ¿Qué balance haces?

En efecto, tenemos programa de PBM desde 2018. El balance es excelente; cada vez nos remiten más pacientes, y conseguimos optimizar alrededor del 85% de ellos. Lo más positivo es que finamente se trasfunde menos del 5%.

6. La normativa requiere que los servicios de transfusión tengan un sistema de gestión de la calidad implantado ¿Qué certificaciones de gestión calidad tenéis? ¿Igualmente, qué balance haces de su funcionamiento?

Estamos acreditadas por CAT y JACIE.

También hemos recibido las inspecciones de Kite y Novartis para CART.

El balance es bueno, es mucho trabajo, pero se ven los resultados. En nuestro caso todo el personal está muy implicado.

7. En otro orden de cosas, ¿tenéis en la transfusión domiciliaria en vuestra cartera de servicios?

No tenemos transfusión domiciliaria por el momento.

8. En el tiempo que llevas como hemoterapeuta ¿Cuál ha sido el mayor reto profesional al que te hayas enfrentado?

El mayor reto ha sido fusionar los dos hospitales, cada uno con su ST, en uno solo que funcione bien engranado. Y las certificaciones de calidad, especialmente el CAT, que fue la primera que obtuvimos.

9. Siendo optimistas, ¿Cuál es el problema (s) de la vida real de la hemoterapia que te gustaría resolver? enfrentado?

Creo que el problema más importante es la falta de homogeneidad de los facultativos al pautar la transfusión, se deberían seguir correctamente las indicaciones de las guías de manera uniforme.

Fuera de eso, los problemas inmunohematologicos complejos en el propio ST.

10. De cara al futuro, ¿Qué objetivo profesional es el que más te gustaría conseguir?

Mejorar día a día la calidad del trabajo que realizamos en el ST, y mantener las certificaciones de calidad conseguidas (y obtener nuevas de ser necesario).

11. Cristina, llegados a este punto, y desde tu experiencia ¿Cómo ves el futuro de la hemoterapia? ¿Cómo crees que va a desarrollarse?

Creo que, como toda la Hematologia, cada vez se desarrolla más, y probablemente tengamos que separarla de la hematologia clinica, pues todo se hará inabarcable.

Inauguramos una sección: las píldoras estadísticas. La estadística es un lenguaje que se enseña mal y se estudia peor, así que no se aprende y además nos produce rechazo a la mayoría. El Profesor Miquel Quetglas se ha percatado de esto y ha sido tan amable de remangarse y preparar unas píldoras para que poco a poco vayamos entendiendo de lo que quieren decir los términos matemáticos más sencillos que son los que se usan en hemoterapia. Dadas sus conexiones con nuestro mundillo, hemos acordado que procurará usar ejemplos transfusionales. No sabemos si estamos creando algo nuevo, pero sí somos conscientes de que es interesante. ¡Animaos a leerlo!

Cómo aprender a confiar en los intervalos de confianza: No demasiado amplios y convenientemente ajustados, como un buen abrigo de invierno.

Los intervalos de confianza (IC) son como un buen abrigo de invierno para los estadísticos: ayudan a interpretar correctamente los resultados, al margen del frío de la incertidumbre. En hematología, donde los datos pueden determinar decisiones clínicas, es clave entenderlos. Y sí, aunque no sean tan emocionantes como descubrir un nuevo anticuerpo monoclonal, los IC facilitan la interpretación de los contrastes de hipótesis.

¿Qué es un intervalo de confianza?

Un intervalo de confianza es ese amigo prudente cuyo consejo te ayuda a ver los posibles límites de la realidad. Te dice: “El valor verdadero está aquí, probablemente, aunque podría estar un poco más allá.”. Por lo general, usamos el 95%, porque somos optimistas, pero no ingenuos. Así, si pudiéramos repetir el experimento 20 veces de la misma forma, 19 de esos intervalos de confianza contendrían el valor verdadero. La vez de queda fuera es fruto del azar, es la diosa griega Tique que juega con nosotros a los dados.

¿Por qué son importantes los intervalos de confianza?

Los valores p pueden robarle el protagonismo a los IC. Los IC son los verdaderos héroes, como Aquiles y Ulises en la Odisea.

• Precisión de la estimación: Si el intervalo es tan amplio como un océano, la precisión queda en el fondo del mar. Necesitarás más pacientes para aumentar el tamaño de tu muestra. Pero si es estrecho, la estimación es tan exacta como un hematólogo haciendo el diagnóstico mediante la secuenciación genómica de nueva generación (NGS).
• Magnitud del efecto clínico: Si el efecto clínico potencial es mínimo, no importa cuán significativo sea el valor p. Por eso los IC son como el triaje que te ayuda a distinguir lo realmente relevante de lo que no lo es.
• Interpretación más completa: Un IC es como un buen colega que, además de decirte qué hacer, te explica por qué y qué riesgo hay en dicha decisión.

Aplicación práctica en hematología

Imagina que estás evaluando un nuevo tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda, donde el riesgo relativo (RR) es de 0,75. Esto significa que el grupo tratado tiene un 75% del riesgo del grupo de control para el evento estudiado (como mortalidad, recaídas o complicaciones). Dicho de otro modo, el tratamiento parece reducir el riesgo en un 25% en comparación con no recibirlo. Si, por ejemplo, el IC al 95% es (0,6 ; 0,9), es decir, tiene un límite inferior de 0,60 y superior de 0,90 indica que, con ese 95% de certeza, el verdadero RR está entre 0,60 (disminución del 40% del riesgo) y 0,90 (disminución del 10%). Excelente, ¿no? El tratamiento parece prometedor porque todos los valores que engloba el IC reducen el riesgo relativo al ser inferiores a la unidad.

Ahora bien, imagina que el RR es el mismo (0,75) pero el IC al 95% es de 0,30 a 1,20. ¿Cómo podemos interpretar esto? Pues quizá, deberíamos esperar a ver los resultados de otros estudios, porque no sabemos si el tratamiento es realmente eficaz o no, ya que el IC incluye la unidad. Es como si el paciente llega a tu consulta diciendo que no siguió el tratamiento, pero se siente mucho mejor.

Conclusión

Los intervalos de confianza son esa brújula estadística que te ayuda a no perderte en el océano de los datos. Aportan precisión y contextualizan los resultados. Así que, la próxima vez que leas un artículo, no te dejes deslumbrar por el valor p; dales a los intervalos de confianza el protagonismo que se merecen.

Porque, como podrían decir los estadísticos: "Un buen intervalo de confianza es el abrigo de invierno ajustado y cómodo que siempre te protege del frío de la incertidumbre".

Dr. MA Pérez Vaquero

Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos

El 28 de octubre tuvo lugar la Jornada de “Compartir experiencias en programas de plasmaféresis”, en el Centro de Transfusión de Madrid.

El objetivo era el conocer de primera mano los resultados, y sobre todo, las metodologías, herramientas, técnicas, protocolos… en los distintos procesos de la plasmaféresis en donantes (información, captación, citación, fidelización, organización de colectas, técnicas de aféresis, cuidados del donante …). Se expuso la experiencia de varias CCAA mediante unas ponencias y existió un foro abierto donde se plantearon dudas y reflexiones.

A esta jornada asistieron 100 personas, hematólogos, médicos de familia, enfermeras, promotores de donación, procedentes de muchas CCAA, y la valoración ha sido positiva.

El fundamento de la organización de esta Jornada, por parte de la SETS, se enmarca en la necesidad de seguimiento de la Estrategia Nacional para la Autosuficiencia en Plasma y del proyecto SUPPLY.

Como conclusiones importantes

• Se objetivó que la meta de autosuficiencia está aún muy lejana.
• Se objetivó la disparidad y variabilidad en los resultados e indicadores, así como diferentes abordajes y estrategias para los distintos procesos
• Se objetivó la gran dificultad para hacer posibles análisis de costes/ productividad.
• Se objetivó la necesidad de disponer de datos de actividad/indicadores publicados en esta materia
• Sin lugar a dudas, ha servido como referencia para poder realizar benchmarking para todos los asistentes.

Dra. Carina Arcas Otero

Unidad de Producción de Componentes. Axencia galega de sangue, órganos e tecidos.

1) Introducción:

Los sistemas de bolsas desechables y de un solo uso para la recolección y el procesamiento de sangre y componentes sanguíneos son dispositivos médicos que deben cumplir los requisitos de las regulaciones pertinentes (p. Ej Directivas UE, la Farmacopea Europea y las normas ISO).

Los materiales utilizados en la fabricación de estos envases de plástico deben elegirse cuidadosamente para minimizar los riesgos derivados de la migración de componentes químicos hacia el producto. Se debe prestar especial atención a la toxicidad de los materiales utilizados y a la compatibilidad biológica de los envases de plástico con los productos [1].

Requisitos de las bolsas de plástico para la sangre humana y componentes sanguíneos:

• Cumplir las normas ISO 3826 que establecen los requisitos físicos, químicos y biológicos para recipientes de plástico plegables para sangre humana.
• El plástico ideal  debe permitir flexibilidad en la preparación de los componentes sanguíneos, tolerar la esterilización por calor y/o el almacenamiento en congelación, y poseer suficiente resistencia, robustez y una baja tasa de defectos.
• Suficientemente transparentes para permitir la visualización del componente durante la preparación y el almacenamiento y, detectar coloración anómala, partículas (coágulos, fibrina, agregados celulares y partículas blancas), hemólisis, etc
• Las bolsas de almacenamiento de plaquetas deben tener buena permeabilidad a los gases

El cloruro de polivinilo (PVC) es inflexible y debe combinarse con un plastificante para mejorar su flexibilidad y hacerlo adecuado para el almacenamiento de sangre. La introducción de recipientes de PVC plastificado con dietilhexilftalato (DEHP) en la década de 1950 mejoró la seguridad de las transfusiones de sangre al disminuir la contaminación bacteriana, prevenir roturas de los recipientes, reducir la hemólisis y mejorar la recuperación celular in vivo [2]. Desde entonces, el PVC plastificado con DEHP se ha convertido en el material ideal por estas propiedades.

Debido a que el DEHP es lipófilo y no está unido covalentemente a la matriz plástica, puede liberarse de los dispositivos médicos como los sistemas de transfusión, infusión y diálisis o sondas de alimentación, lo que genera que los pacientes en entornos hospitalarios estén expuestos de forma considerable. La migración de DEHP es dependiente de la temperatura aumentando a temperaturas más altas [3] y, a una temperatura fija, la migración es esencialmente lineal en el tiempo.

2) Exposición y toxicidad a los ftalatos:

Existe la preocupación de que la exposición al DEHP pueda ser tóxica para los humanos, ya que estudios en animales in vivo han demostrado que se producen trastornos reproductivos y del desarrollo cuando se exponen crónicamente a altas dosis de DEHP. Basado en estos estudios, el DEHP se ha clasificado como tóxico para la reproducción categoría 1B según el Reglamento (CE) Nº 1272/2008 de Parlamento Europeo y del Consejo.

Las principales vías de exposición a los ftalatos son:

• La vía oral (por ingesta de alimentos, polvo o por artículos que se introducen en la boca).
• La vía dérmica (por contacto con materiales y polvo).
• La vía pulmonar (por inhalación de polvo en suspensión).
• Procedimientos médicos que utilizan plásticos que contienen ftalatos.

En los adultos, la mayor exposición aguda/a corto plazo puede deberse a transfusiones de componentes sanguíneos, alcanzando dosis de DEHP de hasta aproximadamente 8.000-10.000 µg/kg pc/día en pacientes con traumatismos y en pacientes sometidos a oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), mientras que los pacientes de hemodiálisis son los más expuestos de forma crónica por sus largos e intensos tratamientos [4].

Es preciso tener en cuenta que muchas intervenciones que dan lugar a la exposición a ftalatos también salvan vidas; si bien, la exposición a ftalatos debe reducirse tanto como sea posible.

También se ha demostrado que otros procedimientos médicos, como la donación por aféresis de componentes sanguíneos, pueden provocar una exposición significativa al DEHP.

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria estableció la ingesta diaria tolerable (IDT) de DEHP en 48 μg /kg de peso corporal/día basándose en el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level) para la toxicidad reproductiva en ratas. La IDT se basa en la exposición continua durante toda la vida, no en la exposición a corto plazo que implica a la mayoría de los tratamientos médicos. El Comité Científico de los Riesgos Sanitarios Emergentes y Recientemente Identificados (CCRSERI) informó que, según el estudio específico y el grupo de edad, la exposición al DEHP podría oscilar entre 2 y 50 μg /kg pc /d, lo que está muy por debajo del NOAEL más bajo informado en animales [4].

El metabolismo de los ftalatos es bien conocido, pero las asociaciones entre los procesos metabólicos y los efectos endocrinos siguen sin estar claras [5].

Consecuentemente, el Reglamento Europeo de Dispositivos Médicos (EU MDR 2017/745) prohibió el uso de DEHP en dispositivos médicos por encima del 0,1% (p/p). La Agencia Europea de Sustancias Químicas (ECHA: European Chemical Agency) ha propuesto a la Comisión Europea poner fin a la exención de dispositivos médicos para el DEHP. Como resultado, el Reglamento (UE) 2023/2482 de la Comisión, de 13 de noviembre de 2023, por el que se modifica el anexo XIV del Reglamento (CE) nº 1907/2006, fija el 01 de julio de 2030 como fecha de expiración y el 01 de enero de 2029 como fecha límite de solicitud  para el uso de DEHP en productos sanitarios.

3) Sustitución de DEHP por Otros Plastificantes:

El DEHP usado como plastificante en las bolsas de sangre demostró tener efectos beneficiosos inesperados sobre el almacenamiento de glóbulos rojos (RBC), mejorando la morfología de los glóbulos rojos almacenados, la fragilidad osmótica, la deformabilidad y la liberación de microvesículas extracelulares (VE) sin afectar los niveles de 2,3 - difosfoglicerato (2,3DPG) o trifosfato de adenosina (ATP). [6]. También mejoró la recuperación de los glóbulos rojos in vivo, [2] subrayando el papel del DEHP en la preservación de la membrana plasmática durante el almacenamiento.

Al evaluar alternativas al DEHP, es recomendable considerar el impacto que la fabricación de componentes sanguíneos puede tener en la estabilidad de los glóbulos rojos [7].

Muchas bolsas para el almacenamiento de plaquetas y plasma han superado con éxito el cambio de DEHP a otros plastificantes, como el trimelitato de tris (2-etilhexilo) (TOTM) o el citrato de butiril trihexilo (BTHC). Sobre la base de varios estudios previos, se puede concluir que no hay evidencia que sugiera que la calidad de las plaquetas y los componentes plasmáticos se vea afectada negativamente por la ausencia de DEHP [8, 9].

Sin embargo, reemplazar el DEHP en las bolsas de almacenamiento de eritrocitos ha sido difícil debido a sus efectos beneficiosos y protectores antes mencionados sobre la estabilidad de los hematíes. Por tanto existen, pocas opciones disponibles para el almacenamiento de hematíes que cumplan con los requisitos básicos.

Ejemplos de toxicidades de algunos plastificantes &
Plastificantes (CAS nº)	NOAEL mg/kg pc/día (oral)	Efecto toxicológico crítico para la derivación del NOAEL	Toxicidad para el desarrollo y/o la reproducción	Carcinogenicidad	Referencias
DEHP (117-81-7)	4.8	Reproducción	Sí	Hígado *	SCENIHR 2015
DEHT (6422-86-2)	277 (rata de 90 días) 79-142 (rata de 2 años)	Peso del hígado y cambios hematológicos Toxicidad ocular y cambios en los cornetes	Sí (efectos en el desarrollo con NOAEL 100 mg/kg de pc/día)	Negativo en ratas (2 estudios)	CPSC 2018b
DINCH (166412-78-8)	40 (estudio de toxicidad crónica) 100-107 (rata de 2ª generaciones y 90 días de vida)	Toxicidad tiroidea Riñón (hígado)	No (hasta 1000 mg/kg de pc /día)	Positivo (Tiroides: hiperplasia de células foliculares y adenomas con NOAEL a 40 mg/kg de pc/día)*	EFSA 2006; ECHA 2016b; Bernauer y Fromme 2022
BTHC (82469-79-2)	250 (i.v. 50 )	Peso del hígado; cambios hematológicos	No (hasta 500 mg/kg de pc/día)	No datos	Bernauer and Fromme 2022
TOTM (3319-31-1)	225 (rata de 90 días) 100	Hipertrofia hepatocelular + aumento de la hematopoyesis. Toxicidad hepática	No (hasta 1000 mg/kg de pc/día en ratas)	No datos	CPSC 2018c Bernauer y Fromme 2022
* Se ha cuestionado la relevancia del mecanismo de desarrollo de tumores en humanos (hígado, riñón y tiroides). CAS: Chemical Abstracts Service &: Adaptación de Table 9.1. Non-exhaustive examples of hazards of some CMR/ED phthalate alternatives (SCHEER june 2024)

3.1. DEHT es un isómero estructural del DEHP y es funcionalmente similar. Sin embargo, a diferencia del DEHP, que se metaboliza en el cuerpo para producir un monoéster resistente a una mayor degradación, el DEHT sufre una hidrólisis completa derivando en un mejor perfil toxicológico.

DEHT proporciona una calidad adecuada de los glóbulos rojos durante siete semanas de almacenamiento tanto en solución salina-adenina-glucosa-manitol (SAGM; SA primaria en Europa) como en fosfato-adenina-glucosa- guanosina -solución salina- manitol (PAGGSM) [9]. En un estudio posterior, los mismos autores demostraron que el DEHT puede ser un plastificante adecuado para el almacenamiento de glóbulos rojos después del estrés celular inducido por irradiación de rayos X [10].

También se ha confirmado la calidad satisfactoria de DEHT combinado con AS-1 [11]

3.2. DINCH: la difusión del DINCH a los componentes sanguíneos es generalmente menos pronunciada que la de DEHP (de 7 a 20 veces), dependiendo de la matriz (plasma, glóbulos rojos, plaquetas) y el tiempo de almacenamiento.

La calidad in vitro de los concentrados de eritrocitos no leucorreducidos almacenados durante 35 días en bolsas de sangre plastificadas con DINCH con solución anticoagulante de citrato fosfato dextrosa adenina (CPDA-1) y sin soluciones aditivas es generalmente comparable a la de las bolsas de DEHP [12].

Estudios anteriores sobre alternativas al DEHP se basaron principalmente en componentes leucorreducidos [8, 9, 11, 13, 14] y pocos son los estudios realizados con concentrados de eritrocitos no leucorreducidos [12, 15]. Sin una comparación directa, no está claro si la leucorreducción puede mejorar las propiedades del concentrado de eritrocitos durante el almacenamiento en bolsas DINCH [12].

Algunos estudios previos han utilizado unidades de tamaño pediátrico [13, 16], que pueden tener diferentes propiedades de volumen/área de las bolsas y concentraciones del plastificante que se filtra a la sangre en comparación con las bolsas de tamaño para adultos [12].

Un estudio sobre bolsas DINCH con concentrados de eritrocitos leucorreducidos y cuatro soluciones aditivas diferentes (SAGM, PAGGSM, PAGGGM y AS-3) reportó un aumento de la hemólisis y del volumen corpuscular medio solo en los eritrocitos almacenados con SAGM en comparación con los almacenados con la combinación convencional de DEHP/SAGM [8].

Otro estudio sobre bolsas DINCH con concentrados de eritrocitos leucorreducidos y almacenados en Optisol (AS-5) informó mejores características de los eritrocitos, incluida la hemólisis, cuando se mezclaban semanalmente que cuando se almacenaban estáticamente durante 42 días [17].

Estos hallazgos sugieren que, si bien DINCH puede ser inherentemente inferior al DEHP en términos de preservar la estabilidad de los eritrocitos, la mezcla periódica de las unidades de concentrado de hematíes durante el almacenamiento y/o el uso de soluciones aditivas de nueva generación con cualidades mejoradas pueden ayudar a compensar esta desventaja.

El BTHC a base de citrato se lixivia más lentamente del plástico PVC, tiene menor toxicidad y sus metabolitos (n- hexanol, ácido cítrico y ácido butírico) es poco probable que se acumulen en el cuerpo. Sin embargo, este plastificante tiene varios inconvenientes en comparación con el DEHP, además de su elevado precio, una ineficiente esterilización con vapor y un menor efecto protector sobre los glóbulos rojos.

En las bolsas plastificadas con BTHC, el aumento de la hemoglobina sobrenadante (Hb) durante el almacenamiento es 2 veces mayor que en las bolsas plastificadas con DEHP [13, 14] y DINCH, y se generan más vesículas extracelulares [13].

El BTHC, por el contrario, difunde menos y los niveles de hemólisis son comparables a los del DEHP sólo cuando se mezcla regularmente durante todo el tiempo de almacenamiento [18].

Un estudio reciente demostró que la calidad in vitro de los glóbulos rojos recolectados en un sistema de bolsas de sangre híbridas DINCH/BTHC-PVC y almacenados en BTHC-PVC con PAGGSM era similar y, hasta cierto punto, superior a la de los glóbulos rojos almacenados en SAGM/DEHP-PVC. No hubo evidencia de que la transfusión de eritrocitos almacenados en PAGGSM/BTHC-PVC dé lugar a una mayor frecuencia de reacciones transfusionales [14].

Un estudio piloto sobre unidades de eritrocitos no leucorreducidos informó que DOTH/DINCH y DOTH/DL9TH podrían ser candidatos prometedores para reemplazar el DEHP [15].

Uno de los principales problemas asociados al PVC es que pueden liberarse al medio ambiente sustancias relacionadas con el cloro, especialmente durante la incineración o combustión. Además, los monómeros de cloruro de vinilo (MCV) se han asociado con carcinogenicidad y otras posibles toxicidades. Por tanto, reducir la producción de PVC conllevaría a una disminución importante de la exposición ambiental a los MCV.

La mayoría de los polímeros alternativos comúnmente utilizados como sustitutos del PVC/DEHP son el acetato de etilvinilo (EVA) y las poliolefinas [como el polietileno (PE) y el polipropileno (PP)], pero incluso los poliuretanos (PU), los fluoropolímeros y los elastómeros termoplásticos [es decir, estireno-etileno- butileno -estireno (SEBS)]. Sin embargo, limitaciones como la falta de esterilización por vapor del PU, lo cual incrementa los costos de la esterilización, y la incapacidad de otros polímeros alternativos para permitir el almacenamiento en frío a temperaturas de - 40 °C, obstaculizan su uso generalizado [19].

Otro enfoque consiste principalmente en modificar las bolsas de sangre existentes, las formulaciones de los materiales o las condiciones de almacenamiento. En este sentido, el prototipo SEBS/PP puede ser potencialmente una alternativa eficaz a las bolsas de sangre a base de PVC [19] o a la adición de plastificantes secundarios  como el aceite de soja epoxidado (ESBO), conocido como eliminador de ftalatos, y estabilizadores de PVC [20].

4) Resumen/Conclusiones:

Se están desarrollando materiales alternativos como posibles sustitutos del DEHP, pero se necesitan más datos para comprender mejor sus propiedades de lixiviación y, en algunos casos, su posible toxicidad, así como su impacto en la eficacia terapéutica.

La eliminación del DEHP de todo el conjunto de bolsas de sangre (incluidas bolsas, tubos y conectores) requiere la validación de la calidad de los glóbulos rojos, las plaquetas y el plasma tanto por los fabricantes de sistemas de bolsas de sangre como por los Centros de Transfusión.

• Las plaquetas generalmente se almacenan con plastificantes que proporcionan una permeabilidad a los gases superior al DEHP. Sin embargo, durante el fraccionamiento a partir de sangre total (ST), están en contacto con el plastificante del equipo de extracción y, por lo tanto, pueden verse afectadas.
• Plasma fresco congelado (PFC): no se espera que los nuevo plastificantes influyan en los niveles de factores de coagulación, pero es igualmente importante confirmarlo midiendo las concentraciones de factores/inhibidores de coagulación en el PFC durante el almacenamiento con plastificantes alternativos.
• Los glóbulos rojos requerirán una validación exhaustiva porque su calidad se ve directamente afectada por la ausencia de DEHP, a diferencia de los anteriores. La profundidad con que se llevarán a cabo estas validaciones es importante, que puede variar considerablemente entre países. Los miembros de la Alianza Europea de Sangre (EBA) han establecido recomendaciones para la evaluación de la calidad de los componentes sanguíneos obtenidos con dispositivos sin DEHP para que sirvan como respaldo científico en el proceso de autorización propio de cada país o como guía en las validaciones internas [21].
  • Los niveles absolutos de hemólisis en los componentes eritrocitarios dependerán de la solución de almacenamiento utilizada, de los métodos de preparación de los hematíes y de la vida útil prevista.
  • Si la hemólisis media aumenta significativamente con plastificantes alternativos, existe un mayor riesgo de no cumplir con los requisitos de control de calidad. En los estados miembros del Consejo de Europa, el límite superior de hemólisis se fijó en el 0,8% de la masa de glóbulos rojos.
  • Una vida útil más corta puede afectar a la disponibilidad de sangre, especialmente en los periodos con menos donaciones de sangre.
  • Aunque estudios previos que compararon las bolsas DINCH o DEHT con las bolsas DEHP informaron de un aumento en el recuento de microvesículas durante el almacenamiento, consistente con un aumento en la hemólisis [9, 16], se ha demostrado que los glóbulos rojos almacenados en PAGGSM tienen una microvesiculación reducida, mayor estabilidad osmótica y menor hemólisis que los almacenados en SAGM.
• Otras medidas:
  • Se han estudiado varias soluciones alcalinas, hipotónicas y sin cloruro, y los estudios han demostrado niveles mejorados de ATP, hemólisis reducida y menor desprendimiento de microvesículas que en AS-1 y SAGM. Las soluciones aditivas experimentales con pH alcalino pueden reducir las lesiones por almacenamiento de glóbulos rojos en este nuevo entorno de sistemas sin DEHP, lo cual será esencial.
  • La lipemia puede tener un mayor efecto sobre la hemólisis de los eritrocitos, por lo que se justifica una mayor investigación de los efectos de la lipemia en los eritrocitos almacenados en contenedores sin DEHP.

También existe preocupación en relación a los estudios necesarios en componentes sanguíneos sometidos a otras modificaciones como el lavado, la irradiación y la inactivación de patógenos. Tampoco se conoce cómo el cambio de plastificante puede afectar a la calidad del crioprecipitado o a los concentrados de granulocitos.

Por lo tanto, se requiere una investigación continua para identificar y optimizar la mejor combinación posible de solución de almacenamiento y plastificante.

Paralelamente a la transición sin DEHP, los sistemas de bolsas de sangre que contienen anticoagulantes y soluciones de almacenamiento se van a reclasificar de la clase 2b a la clase 3. Esto significa que se necesita una evaluación clínica, pero actualmente no está claro qué tipo de evidencia clínica se requerirá para los nuevos dispositivos médicos con marcado CE.

Los fabricantes, proveedores de sangre y autoridades competentes deben trabajar juntos para evitar que se vuelvan a incumplir los plazos y para lograr una transición ordenada a sistemas de extracción de sangre sin DEHP, sin que esto suponga poner en riesgo el suministro de sangre y productos sanguíneos.

Referencias:

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11. Graminske S, Puca K, Schmidt A, Brooks S, Boerner A, Heldke S, et al. In vitro evaluation of di(2-ethylhexyl)terephthalate-plasticized polyvinyl chloride blood bags for red blood cell storage in AS-1 and PAGGSM additive solutions. Transfusion. 2018; 58:1100–7.

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Ángel Giménez Richarte, Guiomar de Mergelina Alonso, Carlos Clavijo Fernández-Golfín, María Isabel Ortiz de Salazar Martín, Cristina Arbona Castaño¹

¹Centro de Transfusión de la Comunidad Valenciana

En el año 2018 el grupo de trabajo sobre ferropenia de la Association for the Advancement of Blood & Biotherapies (AABB) publicó un informe amplio donde se considera intolerable el actual “status quo” sobre el manejo de la ferropenia en donantes de sangre [1].

En España, en el documento Criterios básicos para la selección de donantes de sangre y componentes, publicado en el año 2005, por el Ministerio de Sanidad y Consumo ya se señalaba que “los Centros de Transfusión deben tomar medidas para reducir el impacto que tiene sobre las mujeres que donan periódicamente” [2]. Además, en el año 2015, el Comité Científico para la seguridad Transfusional (CCST) publica unos acuerdos en los que define que “cada centro de donación, y teniendo en cuenta la demografía (sexo y edad) de su población de donantes, deberá establecer las medidas que considere más coste-efectivas y plausibles para identificar a aquellos donantes que por sus características tengan alto riesgo de desarrollo de ferropenia” [3].

La Guía del Consejo de Europa también refiere en uno de sus estándares que “los centros de transfusión sanguínea deben adoptar medidas para minimizar el déficit de hierro en donantes de sangre frecuentes” [4].

Por lo tanto, es un problema conocido, ante el que estamos dando una respuesta limitada. Medidas como: restringir puntualmente el número de donaciones en donantes con una cifra de hemoglobina en el límite de aceptación o que han sido excluidos por hemoglobina baja o, derivar a determinados donantes a la donación de aféresis, puede que sean claramente insuficientes para abordar un problema de una magnitud superior a la percibida.

¿Qué es la ferropenia? Definición y clasificación.

La ferropenia o déficit de hierro es un continuum de diversa gravedad, siendo la anemia la última consecuencia o manifestación de esta. Dividimos la ferropenia en:

• Déficit de hierro con anemia (IDA - iron deficiency anemia): delimitado por una hemoglobina inferior a 135 g/L. en hombres e inferior a 120 g/L. en mujeres
• Déficit de hierro sin anemia (NAID - nonanemic iron deficiency): cifras de hemoglobina superiores a las definidas previamente.

Además, siguiendo las definiciones del estudio REDS-II RISE, clasificamos el déficit de hierro sin anemia en eritropoyesis deficiente en hierro (Iron deficient erythropoiesis - IDE), caracterizado por niveles de ferritina inferiores a 26 ng/mL. y en ausencia de hierro en los depósitos (Absent iron stores -AIS), definido por un nivel de ferritina inferior a 12 ng/mL. o un Log (sTfR - receptor soluble de la transferrina/ferritina) ≥2.07 [5].

Se estima que una donación de sangre puede suponer la pérdida de 200 a 250 mg de hierro. Un donante con déficit de hierro sin anemia puede desarrollar anemia tras la realización de una donación de sangre convencional. Además, la ferropenia se ha asociado a distintas manifestaciones clínicas: fatiga, disfunción cognitiva, complicaciones obstétricas durante la gestación (mortalidad perinatal, parto pretérmino, bajo peso al nacimiento, anomalías cognitivas del recién nacido), deterioro de la resistencia física/capacidad aeróbica, pica, síndrome de piernas inquietas y pérdida de audición [1].

No disponemos de datos publicados sobre la magnitud del problema en España. En el estudio RISE se observa que hasta el 27% y el 16,4% de donantes frecuentes mujeres y varones, respectivamente, presentan Ausencia de hierro en los depósitos [5].

Tabla 1.

En el estudio CHILL se confirman los datos observados en el estudio RISE. En mujeres canadienses en edad fértil (19 a 49 años), el porcentaje de mujeres con AIS asciende desde el 7,3% en donantes de primera vez hasta el 24,0% en donantes frecuentes. Además, este estudio nos muestra que el porcentaje de mujeres con ferritina muy baja (<12 ng/dL.) es superior (12,5%) en mujeres muy jóvenes (menores de 25 años), respecto al grupo de mujeres de 25 años o más (7,9%) [6]. Tabla 2.

Tabla 2. Estudio CHILL. Donantes mujeres 19-49 años.

Tipología donante	% AIS Ferritina < 12 ng/dL.	% IDE Ferritina < 26 ng/dL
Primera vez	7,3%	27,5%
Frecuente	24%	48,6%

Por lo tanto, teniendo en cuenta los resultados de los distintos estudios y las consecuencias del posible déficit de hierro, identificamos distintos grupos en riesgo alto o muy alto:

Riesgo alto: Donantes habituales (hombres con cuatro donaciones al año y mujeres postmenopáusicas con 3 donaciones al año), donantes muy jóvenes (menores de 25 años) y donantes mujeres en edad fértil.

Riesgo muy alto: Donantes habituales mujeres en edad fértil (3 donaciones de sangre al año). Incluso, podríamos definir un subgrupo de aún mayor riesgo: donantes habituales mujeres menores de 25 años.

¿Qué medidas podemos adoptar para mitigar la ferropenia en donantes de sangre (sobre todo, en los grupos de mayor riesgo)?

Todos los agentes implicados (AABB, Consejo de Europa, CCST) proponen medidas similares:

Tratamiento con hierro vía oral. Aunque en nuestro entorno existen ciertas inquietudes por su posible interferencia con la absorción de otros fármacos o cierta preocupación porque teóricamente podría enmascarar ciertas condiciones en el donante (como hemorragias gastrointestinales o retrasar el diagnóstico de una hemocromatosis no diagnosticada previamente) y, con relativa frecuencia, provoca efectos adversos (principalmente de tipo gastrointestinal), en determinados países sí se está extendiendo su uso en determinados grupos de riesgo.  Hay estudios que sugieren que una dosis diaria de 19-38 mg de hierro es tan eficaz como dosis mayores (p. ej., 60-105 mg) para mantener o aumentar la ferritina. Además, los efectos adversos que provoca son comparables a los del tratamiento placebo. Típicamente, la duración del tratamiento es de 60 días, aunque el mayor efecto se observa en las primeras cuatro semanas [7].

Cribado de marcadores de ferropenia: en los principales estudios se ha realizado el cribado mediante la determinación de ferritina en suero o plasma. Otras opciones pueden ser: utilizar el logaritmo sTfR/ferritina, índices hematimétricos convencionales (VCM, HCM), protoporfirina zinc o nuevos índices como el equivalente de la hemoglobina reticulocitaria (Ret-He). El cribado puede realizarse sobre toda la población de donantes o únicamente en grupos de riesgo.

Prolongar los intervalos entre donaciones: aunque clásicamente la medida ha consistido en diferir la siguiente donación al menos 6 meses desde la previa, en el estudio HEIRS se observa que hasta el 67% de los donantes que presentaban ferropenia seguían manteniendo niveles bajos de ferritina a los 168 días. Por lo tanto, para un número relevante de donantes, habría que aumentar el intervalo entre donaciones a al menos a un año [7].

Otras medidas complementarias son: programas educaciones dirigidos a que los donantes tengan información sobre la ferropenia, las consecuencias de esta y cómo pueden tratarla (medidas higiénico-dietéticas); promover la donación de plaquetas y plasma en estos donantes e, incluso, la Guía del Consejo de Europa contempla que, en los donantes habituales de plasmaféresis (destinado al fraccionamiento industrial) las determinaciones analíticas se realicen a partir del propio plasma obtenido [4].

¿Qué medidas están aplicando otras organizaciones?

En España, como es habitual, es complicado conocer con exactitud qué medidas aplican los distintos centros de transfusión. En nuestro entorno, distintos países determinan ferritina en sus donantes de sangre. En Dinamarca se ha realizado el cribado en todos los donantes de primera vez, cada diez donaciones y en el caso de alteraciones en la propia determinación de ferritina y/o hemoglobina previa. En determinadas regiones de Italia, también se realizan determinaciones de ferritina en grupos de riesgo [8].

En Canadá (Canadian Blood Services) en el año 2023 se puso en marcha la determinación de ferritina en donantes mujeres en edad fértil. Si la donante presenta ferropenia se le recomienda diferir su siguiente donación durante al menos un periodo de 6 meses [9].

Respecto al tratamiento con hierro: Bélgica proporciona hierro a todas sus donantes mujeres en edad fértil (administran una tanda de 15 comprimidos de 105 mg de Fe++). Dinamarca suplementa con una cantidad variable en función de la ferritina del donante (ferritina <60 ng/dL: en futuras donaciones se le proporciona 20 comprimidos; ferritina 15-40 ng/mL: se le envían 60 comprimidos por correo postal; ferritina <15 ng/mL: se envían 100 comprimidos por correo). Finlandia proporcionaba hierro a todas las mujeres en edad fértil (18 a 50 años) y a todos los donantes que realizaran al menos 3 donaciones al año. En otros países como Alemania República Checa, Italia, Grecia, Luxemburgo, Malta, Rumanía, Eslovaquia o Suecia, el centro de transfusión también administra hierro a sus donantes en casos específicos [8].

Fuera de nuestro entorno, Australia recomienda a sus donantes mujeres en edad fértil (18 a 45 años) la ingesta de hierro (preparados con al menos 45 mg por comprimido) durante un periodo variable entre los 14 y 30 días [10]. Tabla 3.

Tipo	Cantidad hierro elemental	Dosis recomendada
Hierro fumarato (fumarato ferroso)	65,7 mg	1 comprimido/día – 20 días
Hierro sulfato (sulfato ferroso)	105 mg	1 comprimido/día – 14 días
Hierro polimaltosa	100 mg	1 comprimido/día – 30 días

Por otra parte, la American Red Cross recomienda a sus donantes habituales que acudan a su médico de atención primaria para que valore la administración de preparados que contengan entre 18 y 38 mg de hierro elemental [11].

Otros aspectos de interés: polimorfismos genéticos.

Recientemente, distintos estudios han identificado determinados polimorfismos genéticos que tienen una asociación directa con los niveles de ferritina, como las variantes genéticas rs8177181 o Rs112016443. Los autores plantean que, quizás, en un futuro, el estudio de estos polimorfismos nos permita determinar de forma individualizada la frecuencia de donaciones óptima para cada donante [12,13].

Propuesta de algoritmo de manejo

Limitaciones

Una de las principales limitaciones es el déficit de evidencia científica de calidad. No disponemos de datos actualizados y representativos sobre la prevalencia de ferropenia en nuestra población de donantes. Ni siquiera, es sencillo encontrar datos actualizados sobre la prevalencia de anemia ferropénica en población general en España. Además, la evidencia científica es escasa en cuanto a las manifestaciones o la importancia clínica que la ferropenia tiene realmente en la población de donantes. Por otra parte, tampoco disponemos de datos que muestren qué estrategia debemos seguir ante un donante con ferropenia (pautar hierro versus ampliar el intervalo entre donaciones).

Otro aspecto relevante es el económico. Si optamos por pautar hierro a nuestros donantes, ¿quién se responsabiliza del coste económico que tiene el tratamiento? ¿El propio centro de transfusión? En otros países es el Centro el que asume directamente el coste del tratamiento. ¿Debemos derivar al donante a su médico de atención primaria para que paute el tratamiento o lo gestionamos directamente desde el Centro de Transfusión? Actualmente no estarían definidos los mecanismos para que el propio donante no tenga que costear parcialmente el tratamiento.

Por otra parte, el tratamiento con hierro vía oral plantea otras dificultades como la accesibilidad al tratamiento (en determinadas regiones de Europa se envía al donante mediante correo postal) o problemas de adherencia.

Discusión

Tras la aprobación del nuevo reglamento SoHO, la Guía del Consejo de Europa será la referencia para todos los centros de transfusión antes de mediados del año 2027. La guía vuelve a recordarnos que debemos tomar medidas para minimizar el riesgo de ferropenia en nuestros donantes de sangre. En primer lugar, debemos caracterizar la magnitud del problema en nuestro centro. Debemos conocer cuántos donantes tenemos en nuestros grupos de riesgo porque, además, tomar determinadas medidas, probablemente pueda tener un impacto sobre nuestra tasa de exclusión de donantes. Debemos realizar estudios de cribado de ferropenia mediante ferritina y, por último, tenemos que plantear cuál va a ser nuestra estrategia. En nuestro entorno, es una cuestión casi “tabú” plantearnos el tratamiento con hierro de nuestros donantes. Esto debe cambiar. Como se refiere en el informe de la AABB, lo que debe ser “intolerable” es mantener el status quo actual.

Bibliografía

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Dr. Arturo Pereira Saavedra

La publicación del estudio MINT (Myocardial Ischemia and Transfusion) en diciembre de 2023 [1] constituyó uno de los acontecimientos más anhelados en el ámbito de la hemoterapia clínica de los últimos años, a pesar de haberse precedido por más de un “spoiler” [2-4]. Se esperaba que los resultados de este ensayo despejaran la incertidumbre que se arrastraba desde estudios anteriores sobre el manejo transfusional óptimo del paciente con infarto agudo de miocardio (IAM) y anemia. Sin embargo, ya podemos adelantar que no fue ese el caso por las razones que luego se comentarán.

El estudio MINT es un ensayo clínico controlado en el que se aleatorizaron más de 3500 pacientes con IAM y anemia entre dos criterios para indicar la transfusión de concentrado de hematíes (CH): uno de carácter liberal (dintel en Hb < 10 g/dl) y otro de carácter restrictivo (Hb < 7-8 g/dl). La definición de anemia se estableció en una cifra de Hb < 10 g/dl, por lo que todos los pacientes del grupo liberal recibieron una transfusión nada más entrar en el estudio. El desenlace principal fue una variable compuesta de mortalidad por cualquier causa o reinfarto dentro de los 30 primeros días y fue más frecuente en el brazo restrictivo que en el liberal (16,9% y 14,5%, respectivamente; p = 0.07). Puesto que no se alcanzó significación estadística, los autores concluyeron que ambas políticas eran igual de efectivas (o de nocivas)

Antes de continuar con el análisis del estudio MINT conviene hacer una pausa para revisar algunos conceptos de la fisiopatología de la circulación coronaria, pues ayudan a comprender muchos de los efectos clínicos de la anemia en el IAM, así como los resultados de la transfusión en el paciente con IAM.

Fisiopatología de la isquemia miocárdica

La circulación coronaria es peculiar por tres motivos [5]. Primero, porque irriga al órgano encargado de asegurar la irrigación de todos los demás del organismo, lo que confiere a los fenómenos de isquemia local un gran potencial de repercusión sistémica. En segundo lugar, la irrigación de gran parte del miocardio es intermitente y se produce sólo durante la diástole, pues la contracción del miocardio colapsa los capilares y frena la irrigación del territorio más interno o subendocárdico durante la sístole. Ese es el motivo por el que los fenómenos isquémicos afectan más al subendocardio y progresan desde éste hacia el exterior. También explica el efecto deletéreo de la taquicardia pues, aparte de aumentar la demanda de oxígeno, disminuye la duración de la diástole y la irrigación del subendocardio. En tercer lugar, en condiciones de reposo, el miocardio ya extrae casi todo el oxígeno que le llega unido a la Hb, por lo que los efectos alostéricos sobre la afinidad Hb-O2 mediados por la acidez, la hipercapnia o la temperatura locales carecen aquí del papel regulador que desempeñan en otros órganos y tejidos. Así, pues, la única forma de aumentar el aporte de oxígeno al miocardio es mediante el incremento del flujo coronario o la capacidad de transporte de O2 de la sangre (léase, concentración de Hb). Al margen de esas peculiaridades, el flujo coronario también está regulado por los mediadores dependientes del endotelio que operan en otros territorios, el principal de los cuales es el óxido nítrico.

Estudios clínicos del efecto de la anemia sobre la isquemia miocárdica

A la vista de los mecanismos involucrados en el aporte de O2 al miocardio, es razonable hipotetizar que la anemia agravará la isquemia miocárdica, tanto por la disminución de la capacidad de transporte de O2 de la sangre como por las consecuencias de la taquicardia que la acompaña. Como corolario de lo anterior, la corrección de la anemia mediante transfusión debería contribuir a aminorar ese agravamiento. Sin embargo, y a pesar de la coherencia de ese razonamiento fisiopatológico, los resultados aportados por los estudios clínicos sobre el efecto de la anemia en el pronóstico del IAM han sido, como mínimo, contradictorios y han generado más preguntas que respuestas.

En efecto, una revisión bibliográfica sin ánimo de exhaustividad sobre el pronóstico de los pacientes con angina o IAM muestra que en algunos estudios (observacionales o reanálisis de ensayos clínicos que perseguían otros objetivos) [6-11] la presencia de anemia se asociaba con mayores tasas de mortalidad a corto y medio plazo, mientras que en otros no se daba tal asociación [12]. Cabe destacar que en algunos estudios la mortalidad aumentó cuando la anemia se debió a hemorragia durante el ingreso hospitalario o empeoró como consecuencia de esta [13]. También cabe mencionar que la corrección de la anemia con hematínicos (hierro, principalmente) mejoró el pronóstico de los pacientes a largo plazo [9], lo que podría tener relación con lo observado en el ensayo REALITY que comentaremos más adelante.

El estudio de Sabatine et al. [14] merece una mención aparte, tanto por su magnitud, pues se analizaron cerca de 40.000 pacientes con síndrome coronario agudo, como por la excelente correlación que mostraron los hallazgos clínicos con la fisiopatología de la isquemia miocárdica que hemos resumido antes. En efecto, tal como se muestra en la figura 1, tanto la tasa de mortalidad como la prevalencia de fallo cardíaco mostraron una relación en forma de J con los niveles de Hb en sangre, aumentando ambas en los casos de anemia pero también en los de poliglobulia, lo que recuerda la relación entre la concentración de Hb y la viscosidad sanguínea. Además, la relación entre las cifras de Hb y la prevalencia de taquicardia y de elevación del ST en el ECG mostró la misma figura en J, lo que concuerda con el papel que se atribuye a la taquicardia en el balance de O2 del miocardio.

A la hora de interpretar el efecto pronóstico de las cifras bajas de Hb en el IAM debe tenerse en cuenta que la anemia puede ser un indicador de inflamación en el paciente mayor y asociarse con otros factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, la diabetes tipo II, la dislipemia y el IAM previo, todos los cuales ya podrían condicionar el pronóstico del paciente con síndrome coronario agudo [6-11]. En cuanto al efecto de la poliglobulia, no debe olvidarse que una de las causas más frecuentes es el tabaquismo, el sólo uno de los principales factores de riesgo coronario. Es importante, pues, que los estudios destinados a investigar el papel pronóstico de la anemia tengan en cuenta el efecto confundidor de esos otros factores de riesgo que suelen asociarse con ella, sobre todo en los pacientes de más edad.

La frecuencia de anemia en el paciente con IAM varía según los estudios y la definición de anemia que hayan empleado los autores. En promedio, se sitúa en el 20%, aumenta con la edad y es más prevalente en las mujeres [15]. Debe distinguirse entre la anemia preexistente y la que aparece durante el ingreso pues esta última suele asociarse a sangrado agudo y conlleva un peor pronóstico [11].

Estudios clínicos observacionales sobre transfusión de hematíes en el infarto agudo de miocárdio.

El eventual efecto de la anemia sobre la mortalidad del paciente con IAM adquiere relevancia por la frecuencia con que ambas entidades se presentan juntas y por la rapidez con que podría corregirse la anemia mediante transfusión o, no tan rápidamente, con el uso de los hematínicos adecuados.

En efecto, si resulta que la anemia agrava el pronóstico vital del paciente con IAM, es razonable pensar que su rápida corrección mediante transfusión de hematíes mejoraría ese mal pronóstico. En cambio, la mayoría de los estudios clínicos observacionales concluyeron lo contrario, pues en ellos la transfusión se asoció con mayores tasas de mortalidad, tanto a corto como a largo plazo [16,17].

Antes de extraer conclusiones precipitadas de esa aparente incongruencia, conviene recordar que la transfusión es el arquetipo de variable víctima de múltiples factores de confusión. En efecto, la transfusión es más frecuente en los pacientes ya de por sí más graves y bien podría ser esa gravedad de base la que estuviera determinando el mal pronóstico del paciente. Además, en el caso del IAM, muchos de los pacientes reportados como transfundidos lo fueron en el contexto de una hemorragia aguda [10,11], por lo que deben considerarse las posibles repercusiones hemodinámicas sobre la evolución de la isquemia miocárdica, además del efecto propio de la anemia. Por otra parte, los estudios publicados son muy heterogéneos en cuanto a los criterios transfusionales, incluida la cifra de Hb. Tal heterogeneidad adquiere relevancia si se tiene en cuenta que la transfusión mejora el pronóstico en el IAM cuando el hematocrito está grosso modo por debajo del 30% - 33% (Hb ≈ 10 g/dl) y lo empeora con cifras más elevadas [18], lo que viene a recordar las curvas con forma de J que se han comentadas antes y que están representadas en la figura 1.

Ensayos clínicos controlados sobre la indicación de transfusión en el infarto agudo de miocardio.

Los estudios observacionales, como los mencionados hasta aquí, rara vez permiten establecer relaciones de causalidad, precisamente porque están sujetos a múltiples sesgos y a factores de confusión. Por tanto, el efecto real de la transfusión en la corrección de la anemia del paciente con IAM sólo puede determinarse mediante ensayos clínicos controlados. En el caso de la transfusión resulta imposible por razones éticas el aleatorizar a los pacientes a ser o no transfundidos, motivo por el que tales estudios sólo comparan diferentes dinteles transfusionales, generalmente uno restrictivo (Hb 7-8 g/dl) y otro liberal (Hb 9-10 g/dl). El modelo para estos estudios lo proporcionó el ensayo TRICC en 1999 [19] y se ha venido aplicando a diferentes tipologías de pacientes lo largo de los últimos 25 años. Por lo que hace al paciente con anemia e IAM sólo existen dos ensayos clínicos relevantes que hayan evaluado el efecto de la transfusión: el estudio MINT, objeto de este artículo, y el REALITY, que le precedió en algo más de dos años y en el que participaros diversos hospitales franceses y españoles [20].

El estudio REALITY consistió en un ensayo clínico de no inferioridad en el que se compararon 342 pacientes con IAM aleatorizados a un criterio transfusional restrictivo (Hb < 8 g/dl) con 324 asignados a un criterio liberal (Hb < 10 g/dl). En el brazo restrictivo, se transfundieron 122 pacientes (35,7%) con 342 unidades de CH en comparación con 323 (99,7%), que recibieron 758 CH, en el brazo liberal. El desenlace principal del ensayo fue un combinado de mortalidad por cualquier causa, ictus, reinfarto o revascularización urgente dentro de los primeros 30 días y se alcanzó en 36 pacientes (11,0%) del brazo restrictivo frente a 45 (14,0%) del liberal. Los autores concluyeron que el criterio restrictivo no demostró ser significativamente inferior al liberal, aunque admitieron que el intervalo de confianza del 95% (IC95%) fue lo suficientemente amplio como para incluir la posibilidad de un peor resultado en el brazo restrictivo.

Los ensayos de no inferioridad ya son de por sí difíciles de comprender y el estudio REALITY destaca en esa dificultad, tal como se constata al leer la sección de material y métodos. Un aspecto importante a tener en cuenta en este tipo de ensayos es el margen de deterioro del resultado terapéutico que los autores estén dispuestos a asumir antes de concluir que uno de los tratamientos es significativamente inferior al otro. En el caso de REALITY, ese margen se estableció en el 25%. El tamaño de la muestra se estimó sobre esa base para dotar al estudio de la potencia suficiente para detectar como mínimo un incremento del 25% en la incidencia del desenlace principal. Si bien en su momento no se prestó mucha atención a ese dato, conviene mencionar que tal margen resulta desmesurado en el contexto del IAM, pues implica aceptar que ambas políticas transfusionales serán consideradas como equivalentes (no inferiores), incluso cuando una de ellas comportase un 25% más de mortalidad, ictus, reinfarto o necesidad de revascularización urgente. Puede afirmarse, pues, que el estudio REALITY careció de la potencia estadística necesaria para detectar diferencias clínicamente relevantes por debajo del margen de no inferioridad y que, por tanto, no respondió a la pregunta de investigación a la que hubiera debido contestar o lo hizo sólo de un modo parcial.

El ensayo REALITY contemplaba repetir el análisis del desenlace al año de seguimiento [21]. A diferencia de lo observado en el corto plazo, en ese momento tanto la frecuencia del desenlace principal como la mortalidad fueron mayores en el brazo restrictivo que en el liberal (111 vs. 92 y 79 vs. 66, respectivamente), con lo que se dejó de cumplir el criterio de no inferioridad (entiéndase equivalencia. aunque no sea exactamente lo mismo). Ese efecto retrasado en la corrección transfusional de la anemia concuerda con lo ya comentado antes sobre el efecto de los hematínicos en el estudio de Anker et al. [9] y subraya la necesidad de ampliar los periodos de seguimiento antes de extraer conclusiones sobre el efecto de la transfusión en el paciente con anemia e IAM.

Volvamos ahora al ensayo MINT. El desenlace principal (reinfarto o muerte por cualquier causa) se alcanzó en 295 de los 1.749 pacientes (16,9%) aleatorizados al brazo restrictivo y 255 de 1.755 (14,5) asignados al brazo liberal. Tras cierta ingeniería de datos, los autores estimaron que el riesgo relativo del criterio restrictivo frente al liberal fue de 1,15 (IC95%: 0,99-1,36; p=0,07). Puesto que no se alcanzó significación estadística, se concluyó que el criterio restrictivo era equivalente al liberal. Al igual que en otros ensayos clínicos sobre criterios transfusionales, se daba por sentado que tal equivalencia implicaba recomendar el criterio restrictivo pues, aunque no se hubiera demostrado su superioridad, se asumía que el mero hecho de evitar la transfusión ya era un logro en sí mismo. De hecho, en el último párrafo de la discusión los autores concluían que la estrategia liberal conlleva más beneficios que la restrictiva, pero… ¿es realmente así? Veamos.

Si bien es cierto que la diferencia entre ambos brazos en cuanto al desenlace compuesto no alcanzó significación estadística, eso no implica que los resultados careciesen de relevancia clínica. En efecto, en el análisis por subgrupos, la política restrictiva tendió hacia peores resultados en prácticamente todos ellos y resultó significativamente peor en los pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca e IAM tipo 1 (trombosis aguda sobre placa arteriosclerótica accidentada). En cuanto a la mortalidad de causa cardíaca, sin duda un desenlace relevante para el paciente, ésta fue significativamente más frecuente en los asignados al brazo restrictivo que al liberal (97 de 1749, 5,5% vs. 56 de 1775, 3,2%; riesgo relativo 1,74, IC95% 1,25-2,40, p<0,001).

El ensayo MINT incluyó a más de 3.500 pacientes, una cantidad considerable para este tipo de estudios. Sin embargo, esos pacientes representan sólo una ínfima parte de las decenas de miles en los que cada año sus médicos consideraran la pertinencia de transfundir en el contexto de anemia e IAM. Por tanto, es de suma importancia que la muestra de pacientes estudiados sea representativa de la población a la que luego se aplicarán los resultados y que el ensayo haya permitido descartar diferencias clínicamente relevantes entre ambas políticas transfusionales. En cuanto a esto último, el ensayo MINT se diseñó para ser capaz de detectar una diferencia del 20% en el desenlace principal, con un riesgo del 20% de que tal diferencia pasase desapercibida (riesgo β o complemento de la potencia estadística).

Tal como se comentó antes con relación al estudio REALITY, una diferencia del 20% en las tasas de mortalidad o reinfarto es excesiva y sobrepasa con mucho el dintel de la relevancia clínica y epidemiológica. Pongamos un ejemplo hipotético para ilustrar esa afirmación. En el año 2016 se comunicaron 1.760.000 fallecimientos por enfermedad coronaria en Europa [22]. Una intervención novedosa que hubiese prevenido el 19% de tales fallecimientos habría evitado nada menos que 334.400 muertes prematuras, pero tal efecto beneficioso hubiera podido pasar desapercibido en un estudio con el mismo nivel de potencia estadística que el ensayo MINT. Por el contrario, si exigiéramos a la intervención que fuese capaz de evitar 17.600 muertes por año (1% del total), como mínimo, nuestro ensayo clínico hubiera necesitado reclutar a cerca de 25.000 pacientes representativos de la población europea con enfermedad coronaria, cifra siete veces superior a la del ensayo MINT. Sirvan estos números para ilustrar la débil validez externa de los ensayos clínicos que son demasiado condescendientes con la magnitud mínima del efecto que se pretende medir.

Los cardiólogos distinguen dos tipos principales de IAM según el mecanismo causante. El tipo 1 es el desencadenado por la trombosis aguda superpuesta a una placa de ateroma accidentada en una arteria coronaria y constituye el mecanismo fisiopatológico más frecuente. En el tipo 2, la causa de la isquemia miocárdica es el desequilibrio entre la demanda y el aporte de O2, sin que exista una oclusión coronaria completa. El IAM tipo 2 es un cajón de sastre que incluye la anemia, la hipoxemia, la hipotensión, las taquiarrítmias y otras alteraciones que provocan isquemia miocárdica sin lesiones coronarias oclusivas. Parecería pues que la transfusión debería ser más eficaz en el paciente con anemia e IAM tipo 2, pero un reanálisis del ensayo MINT demostró que el criterio restrictivo fue peor que el liberal en el IAM tipo 1 mientras que no hubo diferencias en el IAM tipo 2 [23]. Este resultado, junto a la observación ya mencionada de una mayor mortalidad cardíaca en el brazo restrictivo del ensayo MINT sugieren que la anemia no corregida empeora la isquemia miocárdica durante la fase aguda del infarto.

Los autores del ensayo MINT han publicado recientemente el seguimiento a los 6 meses, tal como estaba prestablecido en el protocolo del estudio [24]. La mortalidad por todas las causas fue similar en ambos brazos del ensayo (21,7% en el liberal vs. 20,5% en el restrictivo) pero la mortalidad de causa cardíaca siguió siendo significativamente superior en el brazo restrictivo (9,0% vs. 6,1%. Hazard rate 1,52, IC95%: 1,19-1,94; p < 0,001). A pesar de este último resultado, los autores reiteraron su interpretación de que ambas políticas transfusionales son equivalentes en cuanto a la mortalidad global, a pesar de admitir que la estrategia restrictiva podría empeorar la isquemia miocárdica.

A la hora de juzgar la validez externa de los estudios clínicos, conviene tener presentes algunas limitaciones inherentes a este tipo de estudios. En primer lugar, los resultados de los estudios clínicos aplican al paciente promedio, el cual, por definición, no existe. Por otra parte, los pacientes incluidos en los estudios clínicos suelen estar seleccionados y no son representativos de los que el médico encontrará en su práctica clínica diaria. En cuanto a los ensayos que nos ocupan, cabe destacar que el único criterio transfusional que emplearon los autores fue la cifra de Hb en sangre, simplificación que facilita la realización del ensayo, pero que, sin negar su importancia, no debería ser el único determinante de la transfusión. En efecto, en la época de la medicina personalizada, el “big data” y la inteligencia artificial, constituye un anacronismo recurrir a un parámetro que sólo captura una parte del problema fisiopatológico que se pretende resolver, y menos aun cuando se dicotomiza en cifras arbitrarias. Ya se ha comentado antes que el efecto del dintel transfusional varía según el tipo de IAM, la coexistencia de insuficiencia renal, de sangrado activo y, sin duda, de una miríada de pormenores que no captura la cifra de Hb pero que, sin duda, no pasarán desapercibidos a la observación del clínico avezado. De hecho, el diseño del ensayo MINT ya contemplaba esa percepción del médico clínico pues el dintel del brazo restrictivo tuvo que incrementarse de 7 a 8 g/dl para evitar la reticencia de los médicos responsables de los pacientes (ignoramos cuántos se negaron a incluir a los suyos en el ensayo) y se admitía la transfusión en el caso de hemorragia o de angina persistente, independientemente de la cifra de Hb.

Impacto del ensayo MINT sobre la práctica clínica.

A la hora de escribir este artículo ha trascurrido un año desde la publicación del ensayo MINT, tiempo insuficiente para juzgar el impacto que vaya a tener en la práctica clínica pero suficiente para apuntar una primera aproximación. Citemos, pues, algunos de los comentarios y recomendaciones que ha suscitado el MINT.

La AABB incluyó el ensayo MINT entre los estudios destacables sobre hemoterapia publicados en 2023 y añade la recomendación de individualizar la indicación de transfusión en el paciente anémico con IAM [25]. El comentario editorial que acompaña a la publicación de los resultados del MINT contradice la conclusión de los autores y reinterpreta los resultados del estudio en el sentido de que, en realidad, apoyarían el empleo del criterio liberal en el paciente con IAM [26]. Esta conclusión es la misma a la que llegan los autores de un artículo excelente, publicado recientemente en Blood [27], en el que  analizan críticamente las políticas transfusionales basadas exclusivamente en la cifra de Hb. Por su parte, las diversas asociaciones europeas de cirugía y de anestesiología cardiotorácica, así como el Consejo Europeo de Perfusionistas, citan el estudio MINT como aval para recomendar un criterio transfusional restrictivo (Hb ≤ 7,5 g/dl) en el perioperatorio de la cirugía cardíaca [28]. La Sociedad Americana de Médicos del Tórax favorece el criterio restrictivo cuando sólo exista sospecha de IAM pero no cuando este se haya confirmado [29], mientras que la Sociedad Europea de Cardiología cita los estudios MINT y REALITY pero evita pronunciarse sobre cualquier recomendación transfusional [30]. Hasta donde sabe el autor de este artículo, la Sociedad Española de Cardiología no se ha pronunciado sobre el tema que nos ocupa, pero algunos comentarios publicados en su blog apoyan el uso de criterios transfusionales restrictivos en el IAM, a pesar de reconocer algunas de las deficiencias del ensayo MINT [31].

Resumen y conclusión.

En resumen, la mayoría de los estudios clínicos coinciden en reconocer el efecto adverso de la anemia en el curso del IAM y muchos, aunque no todos, reconocen el beneficio de su corrección mediante transfusión de hematíes, entendiendo por anemia una cifra de Hb inferior a 10 g/dl. Los ensayos clínicos REALITY y MINT confirman que la anemia insuficientemente corregida constituye un factor de riesgo de muerte por causa cardíaca. Si bien es cierto que esa causa de muerte no se traduce en un incremento estadísticamente significativo de la mortalidad global, es probable que ello se debe a la insuficiente potencia estadística de ambos ensayos. Tanto estos dos ensayos como los estudios observacionales que les precedieron confirman que el efecto de la anemia y de la transfusión varían sustancialmente, e incluso en sentidos contrarios, según la tipología de los pacientes, lo que enfatiza la necesidad de personalizar la indicación de transfusión. A la hora de individualizar la indicación es importante tener presente que el riesgo de muerte debida a la transfusión de hematíes es bajísimo en nuestro entorno. Tampoco deberá olvidarse el peligro de sobrecarga circulatoria en los pacientes con IAM, con frecuencia de edad avanzada y no raramente con insuficiencia cardíaca y fallo renal, por lo que se deberán tomar las medidas de precaución necesarias antes y durante la transfusión (transfusión lenta, unidades fraccionadas, tratamiento deplectivo con diuréticos).

Tal como se ha ido comentando en este artículo, hay opiniones encontradas sobre los criterios que deberían guiar la indicación de la transfusión de hematíes en el paciente con IAM y anemia. Conviene, pues, acabar recordando la recomendación recogida en la última edición de la Guía Clínica de la SETS sobre la transfusión de hematíes: “No existe un dintel de Hb que pueda tomarse como desencadenante universal para la transfusión de hematíes. La indicación debe fundamentarse en el mejor juicio clínico a la hora de evaluar los factores que influyan en la tolerancia a la anemia y el riesgo asociado tanto a esta como a la transfusión” [32].

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Marie Solange Flores-Morán, Cristina Sanz
Servicio de Hemoterapia, Hospital Clínic, Barcelona

Introducción

La transfusión de sangre es un soporte fundamental en los pacientes que reciben terapias onco-hematológicas. En nuestro hospital, tal soporte supone el 37,5% del total de los concentrados de hematíes (CH) transfundidos y el 73,2% de las plaquetas.

La terapia con células CAR-T es un recurso emergente que está demostrando su eficacia como tratamiento de rescate en las neoplasias linfoproliferativas de estirpe B. Entre los efectos adversos más comunes de este tratamiento cabe destacar las citopenias, el síndrome de liberación de citocinas (citokyne release syndrome, CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

En la actualidad, ya disponemos de estudios sobre la duración de las citopenias asociadas a CAR-T y su curso temporal bifásico, si bien son pocos los que hayan analizado el efecto de tales citopenias sobre los requerimientos transfusionales

El propósito del presente estudio fue evaluar las necesidades transfusionales de los pacientes con neoplasia linfoproliferativas de estirpe B tratados con CAR-T. Se empleo como referencia el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (TASPE) en el mismo grupo de patologías.

Material y Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo de las características clínicas y los requerimientos transfusionales de los pacientes que recibieron células CAR-T comerciales (Axicabtagene ciloleucel, Yescarta®), o TASPE en nuestro centro entre marzo de 2019 y octubre de 2023.

Se incluyeron pacientes diagnosticados con linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular y linfoma primario de células B grandes del mediastino según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2017. Las citopenias se clasificaron como anemia de grado > 3 si la hemoglobina era < 8 g/dL y trombocitopenia de grado > 3 si el recuento de plaquetas era < 20x10⁹/L. Todos los pacientes recibieron CH y plaquetas irradiados

Los datos se obtuvieron de la historia clínica electrónica del hospital y del sistema informático de transfusiones. En el análisis estadístico, las variables categóricas se expresaron como frecuencias y porcentajes y se compararon mediante la prueba de Chi cuadrado, mientras que las continuas se resumieron en la mediana y el recorrido intercuartil (RIC) y se compararon con la prueba de T de Student. Para los análisis estadísticos se empleó el programa RStudio, versión 4.3.2.

Resultados

Características basales

Entre marzo de 2019 y octubre de 2023, 52 y 36 pacientes recibieron terapia con células CAR-T y TASPE, respectivamente. Las características de los pacientes antes de la infusión de las terapias se muestran en la Tabla 1. Del total de pacientes estudiados, 66 (75%) tenían linfoma difuso de células B grandes, 14 (15.9%) linfoma primario de células B grandes del mediastino y 8 (9.1%), linfoma folicular.

N número; EP enfermedad en progresión; RP respuesta parcial; RC respuesta completa

Nueve de los pacientes tratados con CAR-T (17,3%) tenían infiltración medular frente a ninguno en el grupo TASPE. Ningún paciente tenía antecedentes de aloinmunización plaquetaria o eritrocitaria.

Entre los 52 pacientes del grupo CAR-T, 18 habían recibido previamente un TASPE (34,6%) y uno, un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (1,9%). Ningún paciente del grupo de TASPE recibió terapia puente antes de la infusión, mientras que esta fue necesaria en 39 (75%) de los tratados con CAR-T.

Previo al tratamiento, 6 pacientes (11,5%) de la cohorte CAR-T, tenían anemia de grado > 3 y cuatro (7,7%), trombocitopenia de grado > 3, mientras que en el grupo TASPE no hubo ninguno con anemia o trombocitopenia graves.

itopenias después del tratamiento

Los pacientes que desarrollaron anemia y trombocitopenia de grado > 3 en las cohortes CAR-T y TASPE fueron 31 (59,6%) vs. 16 (44,4%) y 38 (73,1%) vs. 35 (97,2%), respectivamente. Las diferencias no alcanzaron significación estadística en relación a la anemia (p=0,2) pero si en la trombocitopenia, siendo más frecuente en la cohorte TAPSE (p=0,007). La mediana de tiempo hasta que la Hb alcanzó cifras > 8 g/dL fue mayor en la cohorte CAR-T que en la TASPE, aunque sin alcanzar significación estadística (28 días, RIC 6-45 vs. 10 días, RIC 8,5-23,2; p 0,292). En cuanto a la recuperación de la cifra de plaquetas, el tiempo necesario para alcanzar un recuento > 20x10⁹/L fue significativamente más prolongado en el grupo CAR-T (mediana: 44 días, RIQ 37-60 vs. 13 días, RIQ 9-15; p 0,023). Se registraron citopenias persistentes (> día +90) en cuatro pacientes del grupo CAR-T frente a ninguno del grupo TASPE.

En la cohorte CAR-T, hubo 11 pacientes que no lograron la recuperación hemoperiférica (4 por anemia y 7 por trombocitopenia). Todos ellos desarrollaron ICANS o CRS de grado > 2 y fallecieron poco después (mediana: 1 mes, RIQ: 0-7; 4 por progresión de la enfermedad y 3 por infecciones y 1 por sd hemofagocítico. En cambio, todos los pacientes de la cohorte TASPE alcanzaron la recuperación hemoperiférica.

Soporte transfusional

Se transfundió un total de 715 componentes sanguíneos que incluyó 300 unidades de CH, 388 de plaquetas, 17 de plasma fresco congelado (PFC) y 10 de plasma convaleciente COVID-19 (Tabla 2).

La carga transfusional acumulada en la cohorte de CAR-T fue mayor en comparación con la cohorte de TASPE tanto en la fase pre infusión como en la post infusión.

La mediana de PP transfundidas por paciente en la cohorte CAR-T fue de 4 vs 2 de la cohorte de TASPE (p 0,004) y la trombocitopenia fue significativamente más prolongada en la cohorte CART con 44 vs 13 días en la cohorte TASPE (p 0,23)

En el grupo TASPE ningún paciente necesitó transfusión después del día +90 frente a 5 del grupo CAR-T que sí la requirieron, principalmente CH.

En cuanto al requerimiento de componentes irradiados, el TASPE y el CAR-T representaron el 1% y el 2,9% del total de los irradiados durante el periodo estudiado.

Aloinmunización

Solo se detectó en un paciente de la cohorte CAR-T en el que se identificó un aloanticuerpo de especificidad anti-Kell a los 28 días de la infusión. Ningún paciente desarrolló aloinmunización plaquetaria.

Progresión de la enfermedad y supervivencia global

Se diagnosticó progresión de la enfermedad de base en 22 (42,3%) pacientes de la cohorte CAR-T (19 fallecidos) frente a 17 (47,2%) del grupo TASPE (5 fallecidos). La supervivencia global al año de seguimiento fue del 44% en la cohorte de CAR-T y del 88% en la TASPE.

Discusión

Hasta donde sabemos, este estudio es el primero que compara las características basales, la evolución y las necesidades transfusionales entre los pacientes con síndromes linfoproliferativos tratados con CAR-T y los que recibieron un TASPE. Cabe destacar que una parte significativa de la cohorte de CAR-T había recibido previamente un TASPE, lo que refleja el uso de la terapia CAR-T como una línea de rescate en casos refractarios. Con el tiempo, parece que este paradigma cambiará, ya que existen estudios (TRANSFORM y ZUMA-7) que apoyan el uso temprano de la CAR-T con la esperanza de mejorar los resultados globales 14,15., También se ha sugerido su empleo temprano en los pacientes que no sean elegibles para TASPE debido a comorbilidades o edad avanzada. Así, el estudio PILOT sobre el uso de Liso-cel® en segunda línea en pacientes no elegibles para TASPE mostró una tasa de respuesta parcial del 80%, y completa del 54%, con una duración mediana 12,1 meses y una supervivencia libre de progresión de 9 meses

Una de las observaciones destacables de nuestro estudio fue la mayor duración y gravedad de las citopenias en los pacientes tratados con CAR-T. No es raro, pues, que este tratamiento se acompañase de mayores requerimientos transfusionales. Cabe destacar, también, la persistencia de las citopenias más allá de los 90 días post-infusión en una minoría de los receptores de CAR-T, tal como ya habían descrito Jain et al y Neelapu et al.

También encontramos diferencias entre ambas cohortes en la dinámica del soporte transfusional, las cuales se explican por la distinta evolución de las citopenias. En efecto, en los pacientes sometidos a TASPE, la mayor parte de sus requerimientos transfusionales se dio en los primeros 30 días post-infusión, mientras que el soporte fue más homogéneo, además de prolongado, en el grupo tratado con CAR-T, lo que viene a coincidir con algunas descripciones previas.6,8

La aloimunización eritrocitaria y plaquetaria no representaron mayor problema para el Servicio de Transfusiones pues sólo se detectó un anti-Kell en un paciente referido desde otro centro. Esta baja incidencia de aloinmunización ya es bien conocida en los pacientes con síndromes linfoproliferativos de estirpe B y se explica por la inmunodepresión asociada tanto a la enfermedad como a su tratamiento

Entre las limitaciones de nuestro estudio, cabe destacar que no se analizó el posible efecto de los estimulantes de la hemopoyesis (eritropoyetina, G-CSF, agonistas del receptor de la trombopoyetina) debido a la falta de datos, así como la imposibilidad de acceder al historial transfusional previo de algunos pacientes remitidos desde otras CCAA.

Conclusión

Los pacientes con síndromes linfoproliferativos B tratados con CAR-T requieren un soporte transfusional intenso y prolongado en comparación con los sometidos a TASPE.

Referencias

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